Laboratoriearbejde

Nyt computerbaseret værktøj forudsiger, om kemikalier på arbejdspladsen kan forårsage brystkræft

Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø 7. feb 2024

Ph.d.-studie danner basis for en ny computermodel, der gør det nemmere at forudsige, om kemikalier kan øge risiko for brystkræft.

Hvad er PPAR-γ?

PPAR-γ er et protein, der regulerer en række fysiologiske processer, bl.a. fedt- og glukosemetabolisme, insulinrespons, inflammatoriske processer samt fedtcelledannelse. PPAR-γ reguleres af en række naturlige stoffer, som fx fedtsyrer der kan binde til PPAR-γ og ændre dens aktivitet. På samme måde kan en række kemikalier binde til PPAR-γ og enten hæmme eller aktivere PPAR-γ. Begge dele fører til en hormonforstyrrende effekt. Hvis PPAR-γ aktiveres, fører det til lavere niveauer af kvindelige kønshormoner, og det øger risikoen for ufrivillig barnløshed. Hæmning af PPAR-γ giver højere niveauer af kvindelige kønshormoner, som øger risikoen for brystkræft.

Det kan være svært at finde frem til, om kemikalier i arbejdsmiljøet kan give kræft.

Men et nyt ph.d.-studie fra Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø (NFA) og Danmarks Tekniske Universitet (DTU) har bidraget til udviklingen af en computermodel, der kan bruges til at teste, om forskellige kemikalier kan øge risikoen for brystkræft.

- Det er meget spændende, at det er lykkedes at udvikle en computermodel til at screene titusindvis af kemikalier. Det betyder, at vi ikke behøver at undersøge hvert enkelt kemikalie i laboratoriet for at finde ud af, om det potentielt er kræftfremkaldende. I stedet kan vi få computeren til at lave forudsigelser for en masse kemikalier på samme tid, fortæller ph.d.-studerende Jacob Ardenkjær-Skinnerup, der står bag studiet.

Han håber, at resultaterne fra studiet kan bidrage til at opdage og efterfølgende forhindre udsættelse for kemikalier i arbejdsmiljøet, der potentielt kan føre til brystkræft.

Protein spiller ind på udvikling af brystkræft

Det er forskere fra DTU, der har udviklet computermodellen med input fra Jacob Ardenkjær-Skinnerup.

Han har som en del af sit ph.d.-projekt undersøgt, hvordan eksisterende data kunne anvendes til at udforme modellen. Dernæst har han testet, om den kan forudsige, om kemikalier kan virke hormonforstyrrende ved at hæmme proteinet PPAR-γ.

Hvordan fører PPAR-γ-hæmmere til brystkræft?

Både fedtceller og forstadier til fedtceller producerer kvindelige kønshormoner. Når kvinder går i menopause, udgør kønshormoner fra fedtvævet en betydelig andel af den samlede hormonproduktion. Det er en af årsagerne til, at højt BMI er associeret med øget risiko for brystkræft. I fedtcellerne har PPAR-γ en dæmpende virkning på østrogenproduktionen. Når PPAR-γ hæmmes af kemiske stoffer, fører det derfor til en stigning i mængden af østrogen. Kvindelige kønshormoner som østrogen er en velkendt risikofaktor for brystkræft.

PPAR-γ spiller en vigtig rolle i fedtvævet, hvor det er med til at sikre, at fedtceller udvikler sig rigtigt. Jacob Ardenkjær-Skinnerups forskning er med til at bekræfte, at når PPAR-γ hæmmes og dermed ikke kan støtte fedtcellernes udvikling, kan det øge produktionen af østrogen i fedtceller og derved give større risiko for brystkræft.

Håber på at kunne teste kombinationer af kemikalier

Som en del af ph.d.-studiet blev over 100.000 kemikalier screenet i computermodellen, der forudså, at mange tusind af disse med høj sandsynlighed kunne hæmme PPAR-γ. Fem af de forudsagte PPAR-γ-hæmmere blev testet i laboratoriet for at afprøve computermodellens pålidelighed. Og det er kun første skridt.

- I arbejdsmiljøet er man oftest udsat for en blanding af flere kemikalier. Derfor håber jeg at arbejde videre med computermodellen, så vi kan begynde at teste, hvordan forskellige kombinationer af kemikalier kan påvirke risikoen for brystkræft. Derudover vil vi gerne forbedre computermodellen, så den kan forudsige PPAR-γ-hæmmere med endnu større pålidelighed, siger Jacob Ardenkjær-Skinnerup. Jacob Ardenkjær-Skinnerup forsvarede sin ph.d. 18. januar 2024.

Om undersøgelsen

I ph.d.-studiet verificerede Jacob Ardenkjær-Skinnerup resultater fra et amerikansk projekt (kaldet Tox21), som omhandler toksikologi i det 21. århundrede, og hvori mere end 9.000 miljørelevante stoffer er blevet screenet for hæmmere af PPAR-γ. En computermodel (QSAR-model) blev derefter udviklet ved brug af Tox21-datasættet med det formål at forudsige potentielle PPAR-γ-hæmmende stoffer, som endnu ikke har været testet eksperimentelt.

Jacob Ardenkjær-Skinnerup udførte også forsøg med humane fedtceller, som viste, at eksponering for både kendte og nye PPAR-γ-hæmmere (fx alkohol) forhindrede korrekt udvikling af fedtceller og øgede ekspressionen af det enzym, der producerer østrogen. Disse resultater tyder på, at kemiske stoffer, som hæmmer PPAR-γ, kan forårsage øget østrogensyntese og derved øge risikoen for brystkræft.

Styrker og begrænsninger

En vigtig begrænsning ved den nye QSAR-computermodel er, at den skal efterprøves eksperimentelt med mange flere kemikalier for at kunne vurdere modellens pålidelighed. Dette vil også føre til en bedre forståelse af de biologiske virkningsmekanismer og årsagssammenhæng.

Læs mere

Læs den videnskabelige artikel: Orthogonal assay and QSAR modelling of Tox21 PPARγ antagonist in vitro high-throughput screening assay

Gå til QSAR-databasen, læs mere om PPAR-γ modellen og se forudsigelserne

Kontakt

Ph.d. Jacob Ardenkjær-Skinnerup, jaarla@food.dtu.dk

Professor Ulla Vogel, NFA ubv@nfa.dk


NFA logo

Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø | Lersø Parkallé 105 | 2100 København Ø. | T: 39 16 52 00 | F: 39 16 52 01 | M: nfa@nfa.dk | CVR: 15 41 37 00