Vigtig ny brik i puslespillet om, hvordan kulnanopartikler kan forårsage DNA-skader i leveren

En globalt stigende anvendelse af nanopartikler betyder, at både forbrugere og medarbejdere er mere udsat for partiklerne, og derfor er det vigtigt at vide, hvordan de kan påvirke helbredet.

Hidtil har fokus hovedsageligt været på lungeskader af at indånde partiklerne, men studier har vist, at nanopartikler i lungerne også kan give skader i andre organer. Blandt andet har eksperimenter på mus vist, at det kulstofbaserede sorte pigment, carbon black, kan forårsage DNA-skader i leveren.

Den præcise mekanisme er omdiskuteret, men nu har forskere ved Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø (NFA) testet de mest fremtrædende hypoteser. Med eksperimenter på mus finder de, at skaderne sandsynligvis opstår, fordi en brøkdel af carbon black nanopartiklerne går fra lungen over i blodbanen og via blodbanen opsamles i leveren. Dér kan de katalytisk aktive partikler fremme dannelsen af reaktive iltforbindelser, som skader DNA'et.

- Vores studie bidrager til at forstå nanopartiklernes toksicitet endnu bedre og dermed også, hvad det er, man skal passe på i arbejdsmiljøet, siger professor ved NFA, Ulla Vogel, som har ledet forskningen.

- Det viser, at vi også skal have levereffekter med, når vi skal risikovurdere især nanomaterialer med en reaktiv overflade.

Studiet er offentliggjort i det velanskrevne videnskabelige tidsskrift Particle and Fibre Toxicology.

Forskellige hypoteser

I det nye studie har forskerne testet forskellige hypoteser om, hvordan partiklerne giver leverskader.

Dels en hypotese om, at nanopartikler i lungerne kan frembringe leverskader, fordi de fremprovokerer en kraftig immunreaktion i lungerne. Partiklerne giver en betændelseslignende tilstand kaldet inflammation, som får en bred vifte af signalstoffer til at cirkulere i hele kroppen gennem lang tid, og det ved man kan øge dannelsen af kemisk aggressive iltforbindelser i organerne, som kan skade DNA'et.

En anden hypotese er, at carbon black nanopartiklerne direkte kan forårsage leverskade ved selv at nå frem til leveren og dér katalysere dannelsen af de reaktive iltforbindelser. Carbon black vides at have en meget reaktiv overflade, som kan forårsage dannelse af reaktive iltforbindelser. Carbon black nanopartiklerne kan nå leveren ad to forskellige ruter. Enten kan partikler nå leveren via mave-tarmkanalen, fordi en stor del af partiklerne transporteres op fra de øvre luftveje til svælget og sluges. Alternativt har tidligere studier vist, at en meget beskeden del af nanopartikler fra de dybe dele af lungerne kan nå frem til leveren via blodbanen.

3 partikler og 3 ruter testes

Forskerne designede eksperimenterne, så de kunne skelne, hvilken mekanisme og rute, der gav leverskaderne.

Til eksperimenterne valgte de tre forskellige globalt udbredte nanopartikler - sort pigment (carbon black), hvid pigment (titanium dioxid) og ceriumdioxid som tilsættes i benzin. Alle tre med nogenlunde samme partikelstørrelse og fysiske karakteristika, men med den væsentlige forskel, at kun carbon black har katalytisk aktivitet, som kan danne reaktive iltforbindelser.

Mus fik samme dosis af de 3 nanopartikler på 3 forskellige måder - enten pustet ned i lungerne, intravenøst eller oralt ned i maven. Efter henholdsvis. 1 dag, 28 dage og 180 dage blev musene aflivet og deres lunger og lever analyseret.

Kan udelukke inflammation

For mus, der fik nanopartikler i lungerne, så forskerne, at alle tre partikler gav en betydelig og langvarig inflammation. Dertil viste mikroskopi, at alle tre partikler gik over i blodbanen og blev samlet op i leveren.

Så hvis den rigtige hypotese var den om, at leverskaderne skyldes inflammationen i lungerne, skulle man forvente, at alle tre partikler gav lige meget DNA-skade i leveren.

Men det så forskerne ikke.

Derimod viste analyserne, at leverskaderne var 4-5 gange højere for carbon black partiklerne end for de to andre nanopartikler.

Inflammation ser altså ikke ud til at være årsagen, og i stedet peger pilen på, at skaderne opstår af carbon black partikler, der er nået frem til leveren.

Den fysiske tilstedeværelse af carbon black i leveren

Hvis den hypotese var rigtig, skulle man også forvente at se mindst lige så store DNA-skader fra de mus, som fik carbon black nanopartiklerne doseret intravenøst, fordi nanopartiklerne i blodet vil blive opsamlet af kroppens 'affaldskværn', leveren.

Og det var lige præcis, hvad analyserne viste - igen så forskerne markante DNA-skader ved carbon black partiklerne, der ikke sås ved de 2 andre nanopartikler.

Til sidst kunne de også vise, at nanopartiklerne ikke kom ind i leveren via maven, fordi analyserne af den gruppe mus, som havde fået nanopartiklerne oralt, hverken viste DNA-skader eller tilstedeværelsen af nanopartikler i leveren.

Så selv om blot en beskeden del af nanopartiklerne ender dybest nede i alveolerne, og kun mellem 0,1 og 1 pct. af disse går ud i blodbanen, ser det ud til være dem, der forårsager DNA-skaderne i leveren.

- Samlet set er vores fortolkning, at det er mest sandsynligt, at DNA-skaderne bliver forårsaget af reaktive iltforbindelser fra carbon black partiklerne, der er gået fra lungerne til leveren via blodbanen, siger Ulla Vogel.

Risikovurdering

- Overordnet peger studiet på, at det er vigtigt at undersøge effekter af, at nanopartiklerne kan vandre fra lungen over i blodbanen.

- Vores studie viser, at nanopartikler med overflade-katalytisk aktivitet kan forårsage DNA-skader i leveren. Det øger risikoen for, at der dannes mutationer, som i sidste ende kan føre til leverkræft. Derfor bør levereffekter også medtages, når man undersøger helbredseffekter af indånding af nanopartikler, siger Ulla Vogel.

Undersøgelsen bidrager væsentligt til at forstå mekanismerne bag disse nanomaterialers skadelige effekt. Kendskabet til mekanismer er central for en forskningsbaseret risikovurdering.

Læs artiklen

• Modrzynska J, Berthing T, Ravn-Haren G, Jacobsen NR, Weydahl IK, Loeschner K, Mortensen A, Saber AT og Vogel U. Primary genotoxicity in the liver following pulmonary exposure to carbon black nanoparticles in mice. Particle and Fibre Toxicology, 2018, 15:2. DOI 10.1186/s12989-017-0238-9

Artiklen er frit tilgængelig (Open access)

Yderligere oplysninger

Professor Ulla Vogel, NFA